Nach Prag (1348), Wien (1365) und Heidelberg (1386) ist Köln 1388 die vierte Universitätsgründung im spätmittelalterlichen Deutschen Reich. Die Stiftungsurkunde der Universität wird von Papst Urban VI in Perugia unterzeichnet.

1798 wird die Universität zu Köln durch die Franzosen geschlossen und in eine Zentralschule umgewandelt.

Im Jahr 1919 gründet der Rat der Stadt Köln unter Oberbürgermeister Konrad Adenauer erneut die Universität durch die Erweiterung der im Jahre 1901 errichteten Handelshochschule zur Wirtschafts- und Sozialwissenschaftlichen Fakultät. 1299 Studenten immatrikulieren sich, die von 91 Lehrkräften unterrichtet werden. Noch im gleichen Jahr wird die Medizinische Fakultät und ein Jahr später werden die Rechtswissenschaftliche und die Philosophische Fakultät gegründet. Bereits sechs Jahre später ist die Universität zu Köln nach Berlin die zweitgrößte in Preußen.

Am 26. Oktober 1929 erfolgt die Grundsteinlegung für den Neubau der Universität in Köln-Lindenthal, der noch heute ihr Hauptgebäude bildet. 1934 wird das Gebäude eingeweiht.